У Nature представили антитіла для спрямованого руйнування GPCR-рецепторів
Дослідники представили біфункціональні антитіла GTAC, які спрямовують G-білок-зв’язані рецептори (GPCR) на внутрішньоклітинне поглинання та деградацію, пригнічуючи їхні сигнали. Як повідомляє Nature, технологія використовує рецептор трансферину 1 (TfR1), що постійно інтерналізується клітинами, для доставки цільових GPCR до лізосом.
GPCR є найбільшою родиною рецепторів: вона налічує понад 800 представників і відіграє важливу роль у фізіології та хворобах. Хоча приблизно третина схвалених FDA ліків діє на GPCR, значна частина рецепторів, зокрема пептидні, ліпідні, орфанні та сенсорні, залишається недостатньо охопленою традиційною фармакологією.
GTAC складаються з антитільних фрагментів, що зв’язуються одночасно з GPCR і TfR1. Така близькість має запускати ендоцитоз рецептора й його подальшу деградацію. У клітинних експериментах автори зафіксували зниження кількості рецепторів AT1R, RXFP1, APJ та A2AR на поверхні клітин на 40–90%. Ефект спостерігали за концентрацій від пікомолярних до однозначних наномолярних значень.
Для AT1R — рецептора ангіотензину II типу 1, що регулює серцево-судинні функції, — GTAC пригнічували сигнальні шляхи та скорочення, посилені ангіотензином, у кардіоміоцитах, отриманих з індукованих плюрипотентних стовбурових клітин. У тестах на RXFP1 найефективніша конструкція мала IC50 близько 30 пМ і, за даними авторів, була більш ніж у 200 разів потужнішою за контрольний антитільний зв’язувач.
У моделі серозної карциноми яєчників високого ступеня злоякісності GTAC проти RXFP1 після стимуляції релаксином-2 знижували активність генів, пов’язаних із ремоделюванням позаклітинного матриксу, а також сигнальними шляхами Notch і Wnt. Серед названих генів — MMP9, MMP23B, NOTCH1, NOTCH3 і DVL1.
Окремо дослідники випробували підхід для CCR6 — рецептора, залученого до переміщення імунних клітин до запалених тканин. За наведеними результатами, CCR6 GTAC повністю блокували хемотаксис первинних імунних клітин та продемонстрували протизапальну активність in vivo. Для вірусного GPCR BILF1, який кодує вірус Епштейна—Барр і який має конститутивну активність, конструкція зменшувала сигналізацію NF-κB та відновлювала поверхневу експресію MHC-I у клітинах Raji.
Команда також створила GTAC, що розпізнає поширену лабораторну FLAG-мітку на рецепторах. Ця система дала змогу спрямовано знижувати рівень кількох FLAG-позначених GPCR, зокрема M3R — мішені для бронходилатації при астмі та хронічному обструктивному захворюванні легень. Автори зазначають, що такий інструмент може використовуватися для дослідження рецепторів, для яких поки немає придатних специфічних антитіл.
- Останні
- Популярні
Новини по днях
3 жовтня 2026
