У Nature представили інгібітор METTL1 проти моделей раку
Дослідники представили сполуку STM9005, яка вибірково пригнічує фермент METTL1 і продемонструвала протипухлинну активність у клітинних моделях солідних та гематологічних раків. Результати роботи оприлюднив журнал Nature. Автори називають STM9005 першим у своєму класі інгібітором метилтрансферази транспортної РНК.
METTL1 у комплексі з білком WDR4 модифікує транспортну РНК, додаючи мітку m7G у 46-й позиції. За даними дослідження, підвищення активності METTL1 пов'язували з розвитком і підтриманням агресивних форм гострої мієлоїдної лейкемії, меланоми, гліобластоми, а також раку печінки й легень.
STM9005 відібрали після скринінгу 250 тисяч сполук і подальшої хімічної оптимізації. У біохімічному тесті речовина пригнічувала активність рекомбінантного METTL1 за концентрації менш ніж 13 наномолів на літр, а аналіз прямого зв'язування показав спорідненість із ферментом на рівні 2 наномолів на літр.
У профілюванні 49 метилтрансфераз STM9005 продемонстрував понад 10 тисяч разів вищу селективність до комплексу METTL1–WDR4. Автори також не виявили значущих ознак позамішеневої токсичності під час тестування на панелі з 97 кіназ і понад 70 аналізах рецепторів та ферментів, пов'язаних із токсичністю препаратів.
У клітинах двох ліній гострої мієлоїдної лейкемії сполука знижувала рівень модифікації m7G у транспортній РНК, не впливаючи на інші перевірені модифікації РНК. Рентгеноструктурний аналіз підтвердив, що STM9005 зв'язується з каталітичною ділянкою METTL1.
У тестах на клітинних моделях STM9005 дозозалежно зменшував проліферацію людських лейкемічних клітин, первинних мишачих моделей гострої мієлоїдної лейкемії та моделей солідних пухлин шкіри, легень, підшлункової залози, товстої кишки, стравоходу й м'яких тканин. Клітинні моделі, нечутливі до генетичного вимкнення METTL1, не зазнали істотного впливу препарату.
У моделях гострої мієлоїдної лейкемії фармакологічне інгібування METTL1 спричиняло мієлоїдну диференціацію. У низці моделей солідних пухлин дослідники також зафіксували порушення клітинного циклу: частка клітин у фазі G0/G1 зростала, тоді як у S-фазі зменшувалася. Значущого посилення апоптозу після обробки STM9005 не виявили.
Після одноразового внутрішньоочеревинного введення мишам у дозах 10 або 30 мг на кілограм сполука зберігала в плазмі концентрацію вище клітинного IC50 щонайменше 12 годин. Ці результати характеризують STM9005 як інструмент для подальших досліджень інгібування METTL1 у лабораторних та доклінічних моделях.
- Останні
- Популярні
Новини по днях
29 жовтня 2026
