Втрата комплексу BAF змінює тривимірну організацію хроматину
Втрата функції комплексів BAF, які перебудовують хроматин, посилює зв’язування білків CTCF і когезину з ДНК та змінює її тривимірну організацію. Такий механізм дослідники виявили в експериментах на людських клітинних лініях, ембріональних стовбурових клітинах і моделях мишей, повідомляє Nature.
Комплекси BAF належать до родини SWI/SNF і переміщують або видаляють нуклеосоми — білкові структури, навколо яких упакована ДНК. Гени, що кодують субодиниці BAF, часто мутують у ракових пухлинах: автори статті зазначають, що мутації з втратою функції трапляються приблизно у 20% пацієнтів із майже всіма типами пухлин.
Науковці змоделювали порушення роботи BAF двома способами: видаляли ген ARID1A, який кодує субодиницю комплексу cBAF, або застосовували FHD-286 — інгібітор SMARCA4 і SMARCA2. У 15 людських клітинних лініях після 24 годин дії препарату аналіз ATAC-seq показав зміни доступності хроматину.
Ділянки ДНК, що ставали доступнішими після пригнічення BAF, у 20 з 21 дослідженої клітинної лінії були збагачені мотивами CTCF. Натомість ділянки зі зниженою доступністю містили мотиви транскрипційних факторів, специфічних для різних типів клітин. Ефект відкриття сайтів CTCF також зафіксували в клітинах мишей і первинних B-клітинах із частковою втратою Arid1a.
У клітинах лімфоми та раку молочної залози видалення ARID1A супроводжувалося посиленням зв’язування CTCF із ділянками хроматину, які стали доступнішими. Одночасно зростав рівень зв’язування SMC3 — ключової субодиниці когезину, що разом із CTCF бере участь у формуванні меж топологічно асоційованих доменів ДНК.
Рівні мРНК CTCF, субодиниць когезину та BAF, а також кількість білка CTCF при цьому не змінювалися. Це, за висновком авторів, вказує на зміну зв’язування білків із хроматином, а не на збільшення їхньої кількості. Після виснаження CTCF методом CRISPR 93,5% ділянок CTCF, що відкрилися в клітинах із частковою втратою ARID1A, повернулися у напрямку стану, характерного для клітин без такої мутації.
Швидке виснаження ARID1A в ембріональних стовбурових клітинах також посилювало доступність сайтів CTCF уже через шість годин. Автори вважають, що BAF безпосередньо протидіє зв’язуванню CTCF із хроматином, а порушення цієї взаємодії може бути спільним механізмом для різних мутацій BAF.
- Останні
- Популярні
Новини по днях
29 жовтня 2026
