Дослідники описали механізм підтримання позахромосомної ДНК у пухлинах

24.09.2026, 06:05 processer.media

Дослідники встановили, що шлях відновлення дволанцюгових розривів ДНК MMEJ допомагає раковим клітинам підтримувати позахромосомні кільцеві елементи ДНК — ecDNA. Такі елементи часто містять посилені копії онкогенів, пов’язані з агресивною поведінкою пухлин і стійкістю до спрямованої терапії. Про результати роботи повідомляє Nature.

ecDNA — це кільцеві фрагменти ДНК мегабазного розміру, які трапляються приблизно у 17% усіх видів раку людини. Під час поділу клітин вони розподіляються випадково, створюючи значну генетичну неоднорідність усередині пухлини. Водночас ці елементи зазнають постійного стресу реплікації та розривів ДНК через високу транскрипційну активність і конфлікти між процесами транскрипції та реплікації.

Автори порівняли клітинні лінії COLO320DM із MYC на ecDNA та COLO320HSR, у яких ампліфікація MYC інтегрована в хромосоми. Після семи днів застосування інгібіторів полімерази тета, ключового ферменту шляху MMEJ, кількість MYC-ecDNA у COLO320DM суттєво зменшилася. Хромосомно інтегровані ампліфікації MYC у контрольній лінії не зазнали такого ефекту.

Подібне скорочення кількості ecDNA дослідники зафіксували також у клітинних лініях раку простати PC3-DM, раку шлунка SNU-16 та колоректального раку NCI-H716. Пригнічення інших механізмів відновлення дволанцюгових розривів — негомологічного з’єднання кінців ДНК і гомологічної рекомбінації — істотно не знижувало рівень ecDNA в експериментах.

Згідно з дослідженням, у кільцевих геномах накопичуються розриви в ділянках, багатих на повтори TA. Такі послідовності можуть утворювати стабільні вторинні структури ДНК і бути осередками перебудов. Білок FANCM здатен розплітати ці структури, але ті, що залишаються, можуть розрізатися комплексом ERCC1–ERCC4. Утворені розриви, за висновком авторів, відновлюються за участю полімерази тета через MMEJ.

Блокування полімерази тета збільшувало ознаки пошкодження ДНК у клітинах із ecDNA, причому ці ушкодження локалізувалися біля позахромосомних елементів. Дослідники також виявили більше мікроядер із сигналом MYC у COLO320DM після пригнічення MMEJ. Це вказує на вибіркове переміщення нестабільної ecDNA до мікроядер.

Саме по собі інгібування полімерази тета не уповільнювало розмноження COLO320DM. Однак за додаткового навантаження на систему відновлення ДНК або коли виживання клітин залежало від генів, ампліфікованих на ecDNA, автори зафіксували вибіркову вразливість клітин до такого втручання.

Читати повністю…